Les brevets des premiers médicaments biotechnologiques sont en voie d’expiration : en prévision de l’ouverture du marché aux « biogénériques », il va falloir songer à réglementer. Sur ce nouvel aspect de l’industrie biotech, l’Europe a une longueur d’avance sur les États-unis. Mais proposer une réglementation acceptable par tous se révèle une tâche extrêmement délicate.
Le Parlement européen est la première instance juridique à avoir adopté, en décembre dernier, une réglementation sur les médicaments « biogénériques », à l’occasion de la révision de la législation sur les produits pharmaceutiques. « Le texte initial de la Commission européenne n’abordait pas ce sujet », explique Françoise Grossetête, députée européenne et rapporteur de la nouvelle directive. « Au fur et à mesure des discussions avec les responsables du secteur recherche des laboratoires pharmaceutiques et des génériqueurs, ces derniers m’ont indiqué la direction de leurs travaux et leur avancement sur les biogénériques. »
Afin d’éviter un flou juridique en la matière, les députés européens se sont donc penchés pour la première fois sur une définition de ce type de produits. Les biogénériques y acquièrent une base légale sous la dénomination « produits pharmaceutiques biologiques similaires ».
Privés de marché
Voici plus de vingt ans que les premiers médicaments issus de l’industrie biotechnologique, essentiellement des protéines recombinantes, ont atteint le marché. Parmi les molécules thérapeutiques dont les brevets sont déjà tombés dans le domaine public ou devraient tomber au cours des deux prochaines années, 17 sont des médicaments issus de l’industrie biotechnologique, représentant un chiffre d’affaires annuel total de plus de 10 milliards de dollars. Une somme non négligeable face aux 22,3 milliards de chiffre d’affaires que constitue le marché des médicaments biotechs en 2003. Ce sont en effet les produits biotechs de première génération qui sont les blockbusters d’aujourd’hui et qui perdront la protection de leur brevet demain.
Certains d’entre eux, comme l’hormone de croissance de Genentech (Nutropin®) ou l’insuline humaine d’Eli Lilly (Humulin®) sont déjà tombés dans le domaine public.
D’autres grandes sociétés de biotechnologie disposent encore de quelques années avant l’expiration des brevets de leurs produits phares.
Ainsi Amgen n’a guère d’inquiétude à avoir avant 2014-2015, dates respectives prévues d’expiration des brevets d’Aranesp (analogue de l’érythropoïétine, commercialisé en Europe) et d’Epogen, (EPO, commercialisé aux États-Unis). À elles seules, les ventes mondiales de ces deux produits ont représenté plus de la moitié du chiffre d’affaires total de la société en 2003. Or dix ans se révèlent un délai bien court pour mettre sur le marché de nouveaux médicaments biotechs. Heureusement pour ces sociétés, celles-ci n’ont pas à craindre dans l’immédiat la concurrence de biogénériques.
Faute d’existence légale, aucun produit de ce type n’a été approuvé jusqu’à présent, à l’exception de certains pays en développement, dont l’Inde. Les produits pharmaceutiques issus de l’industrie biotech étant considérés comme une catégorie de médicaments à part des molécules synthétisées chimiquement, la mise sur le marché de leurs éventuels génériques se heurte à un vide juridique.
Un biogénérique n’est pas un générique
De tels produits pourraient, techniquement parlant, être déjà commercialisés. Comment se fait-il alors qu’aucune législation n’ait encore été mise en place ? Cela serait sans doute le cas si « biogénérique » était synonyme de « générique ». Or, selon les spécialistes, ces deux types de produits n’ont que peu de choses en commun. « Les protéines ont des structures beaucoup plus complexes que les produits chimiques classiques : elles sont donc beaucoup plus difficile à caractériser et leur variabilité est plus importante », résume Kowid Ho, membre de la direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques (DEMEB) de l’Afssaps.
L’affaire se complique lorsque l’on songe que les protéines recombinantes sont produites dans des organismes vivants et non dans des éprouvettes, avec tout ce que cela implique en terme de conditions de croissance et de modifications posttraductionnelles.
Selon Pierrette Zorzi, autre membre de la DEMEB, « les produits issus des biotechnologies sont définis par leur procédés d’obtention. » Ainsi, un changement intervenant dans la composition du milieu de culture des cellules synthétisant les protéinesmédicaments pourrait modifier la croissance de ces cellules ainsi que la quantité de protéines produites et nécessiterait dans ce cas d’adapter le procédé de purification. Dominique Debiais, directrice des affaires publiques et économiques d’Amgen France, cite en exemple le cas de l’epoietin α (érythropoïétine) fabriquée par Amgen et Johnson & Johnson : « Un changement dans le processus de fabrication pour le produit fabriqué en Europe a entraîné l’apparition de réactions d’immunogénicité. »
Aussi bien les autorités que les industriels reconnaissent la complexité des thérapies biotechnologiques par rapport aux médicaments chimiques et le fait qu’une très faible différence de protocole intervenant dans le processus de production peut altérer profondément l’efficacité et l’innocuité du médicament biotech ainsi produit.
« Ce qui est applicable aux produits chimiques ne l’est généralement pas aux produits issus des biotechnologies », affirme Kowid Ho. « La notion de « générique » en tant que telle n’est pas applicable pour les produits biotechs », ajoute Pierrette Zorzi : selon elle, la difficulté de prévoir l’impact des changements de procédés impose d’évaluer la sécurité et l’efficacité du produit par des études cliniques. Or de telles études ne sont pas nécessaires pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments génériques « ordinaires ». Pour les génériques chimiques, des études de bioéquivalence avec le produit déjà, commercialisé sont considérées comme suffisantes, à condition qu’elles confirment que le nouveau médicament est aussi sûr et efficace. Ainsi les génériqueurs sont-ils dispensés d’essais cliniques de toxicité et d’efficacité dans leur dossier de demande d’AMM.
Première législation
La précédente directive européenne sur les médicaments génériques spécifiait que « le demandeur [d’une AMM pour un produit générique] n’est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s’il peut démontrer que le médicament est le générique d’un médicament de référence autorisé [... ] depuis au moins dix ans dans un État membre ou dans la Communauté. »
Puisque les biomolécules ne peuvent répondre aux mêmes critères de bioéquivalence que les molécules produites par synthèse chimique, une adaptation de la législation était nécessaire. L’amendement adopté en décembre, s’il réduit le délai de référencement à huit ans, stipule en revanche que « dans le cas d’un médicament biosimilaire, des essais précliniques et cliniques sont nécessaires. »
« La législation européenne reconnaît aujourd’hui que les tests de « bioéquivalence » traditionnellement appliqués aux médicaments génériques conventionnels sont insuffisants pour démontrer l’efficacité et la sécurité des médicaments biologiques, ce qui est dans l’intérêt des patients », souligne Erwan Gicquel, directeur des affaires extérieures d’EuropaBio. L’association n’est pas la seule à accueillir comme une avancée majeure la position européenne. L’organisation de l’industrie biotechnologique affirme que sans les essais cliniques mentionnés dans la directive, les patients ne pourraient être totalement assurés de l’efficacité et de l’innocuité de leur traitement.
Mais les réactions ne sont pas toujours aussi enthousiastes. Selon la revue Prescrire, « l’invention du biogénérique » constituerait un « protectionnisme aggravé », qui rendrait plus difficile l’obtention d’AMM pour les producteurs de génériques. « Il existe depuis très longtemps en pharmacie des modes de fabrication d’une même substance qui posent des problèmes de reproductibilité, y compris d’un lot à l’autre », affirment les rédacteurs de la revue, selon qui la répétition d’essais cliniques ne permettrait pas de démontrer une similitude totale entre deux substances issues d’un mode de fabrication particulier, ni de déceler d’éventuelles différences qui pourraient n’apparaître qu’après un long temps d’utilisation.
Imprécisions
EuropaBio désire que l’incertitude réglementaire qui demeure autour du nombre et du type de ces fameux essais cliniques soit levée. La nouvelle directive ne mentionne aucun détail. « Ce fut effectivement un grand débat, rapporte Françoise Grossetête, mais dans la mesure où nous faisions de la prospective, il convenait de ne pas enfermer complètement les procédures. » Selon elle, les règles qui seront déterminées seront « les plus adaptées, les plus efficaces et les plus sûres pour le patient » au regard de l’expérience et des dossiers présentés. « La quantité et le type de données nécessaires pour démontrer qu’un médicament biosimilaire est « sûr » doivent être établis au cas par cas, selon la complexité du produit biologique d’origine, son poids moléculaire, la complexité du procédé de fabrication ou la connaissance que l’on a de ce type ou classe de produits... », ajoute Erwan Gicquel.
La date limite de transposition de la directive européenne dans la législation des États membres a été fixée au 30 octobre 2005. Si elle n’est pas encore rentrée en application dans la loi française, un arrêté a cependant été rendu le 23 avril 2004, fixant les normes applicables à la documentation clinique à laquelle sont soumis les médicaments. Le texte stipule que « si l’information exigée dans le cas de produits essentiellement similaires et génériques ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique, doivent être fournis. » « Le type et la quantité de données supplémentaires sont déterminés au cas par cas. »
La FDA avance en tâtonnant
La nouvelle directive européenne pourrait servir de modèle à la future législation américaine. Là aussi, le vide juridique est patent. Si aux Étatsunis les médicaments génériques sont réglementés depuis 1984 (Hatch-Waxman Act), ce texte ne mentionne aucunement les médicaments issus de l’industrie biotechnologique, il est vrai bien peu nombreux sur le marché à cette date. Selon BIO, ni le Public bealth service act ni le Federal food, drug and cosmetic act de la FDA ne donnerait la possibilité à cette administration d’autoriser des versions « génériques » de produits biotechnologique.
La FDA a mis en place un groupe de travail en vue de préparer une réglementation sur l’évaluation de la similarité entre deux produits biotechnologiques fabriqués différemment. La publication de la première ébauche de recommandations sur les biogénériques (Follow-on biologies Guidance) qui devait avoir lieu cet été a été reportée à une date ultérieure encore non déterminée, suite à l’envoi de nombreux commentaires et de pétitions de citoyens réclamant un débat public. Dans une allocution devant le Congrès le 23 juin dernier, le Dr Lester Crawford, commissaire de la FDA, s’est prononcé en faveur de l’instauration d’un débat public pour évoquer les questions posées par la création d’une réglementation. À cette occasion, le Dr Crawford a insisté sur les efforts menés par la FDAen faveur d’un meilleur accès à des prescriptions médicamenteuses financièrement abordables.
Pas de conséquences immédiates
Dotés d’un encadrement législatif solide, les biogénériques seraient sans doute bien accueillis par les patients. L’arrivée sur le marché de médicaments génériques est en effet connue pour faire chuter les prix des traitements.
Mais en tout état de cause, la baisse de prix constatée traditionnellement entre médicaments pharmaceutiques traditionnels et leurs génériques ne saurait être aussi importante dans le cas des biogénériques, à cause du coût des études cliniques. Même si le marché est évalué à plusieurs dizaines de milliards de dollars, leur futur demeure donc incertain.
Pierrette Zorzi se veut rassurante : « la Communauté européenne a montré la voie. Tout n’est pas encore complètement cadré, mais il y a de la place pour les industriels. » Ceux-ci sontils vraiment intéressés pour rentrer dans la course ? Certains, comme Sandoz, ont déjà subi un revers. D’autres, loin de se montrer inquiets d’une possible concurrence contre leurs propres produits, se posent en spectateurs. Ainsi, Dominique Debiais déclare qu’Amgen « soutient le développement de produits biosimilaires ayant fait leurs preuves au niveau de l’efficacité clinique et de la sécurité d’emploi, pour que les patients puissent avoir accès à un large spectre d’alternative thérapeutique. » Mais elle ajoute que la société ne prévoit « en aucune façon » de se lancer à son tour dans le développement de génériques, même lorsque la législation aura été clarifiée.
source: Cibac Mag