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Bilan de trois ans de trithérapie

La première étude de trithérapie a maintenant trois ans. Les bons résultats persistants chez 70 % des patients ne doivent pas faire oublier que la partie n’est pas gagnée. Les traitements capables d’enrayer le processus pathologique ne parviennent pas à assurer des guérisons définitives. De nouveaux progrès sont donc indispensables pour éviter aux patients les inconvénients des lourds effets secondaires liés à un traitement à vie.

La révolution des antiprotéases

Après l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) européenne des premières antiprotéases en 1996, les résultats de la première étude de trithérapie (l’essai Merck 035, avec l’association AZT + 3TC + indinavir (Crixivan)) montre les résultats suivants : Au bout de 48 semaines, la charge virale chez plus de 80 % des patients traités (33 personnes sous trithérapie) était inférieure à 500 particules/ml. Le suivi de ces patients après trois ans, justifie l’optimisme exprimé en 1996. La virémie reste inférieure à 50 copies d’ARN viral/ml chez 70 % des patients. La suppression de la réplication virale est quasi complète.

Parallèlement, l’efficacité clinique du traitement est manifeste, sur les infections opportunistes comme sur la mortalité. On observe une remontée lente mais continue du taux des lymphocytes CD4. On peut donc penser que, comme c’est le cas depuis trois ans pour cette étude, les résultats des études sur un plus grand nombre de patients confirmeront ceux de cet essai pilote.

Cinq catégories de patients

Les résultats actuels de la thérapeutique sur la charge virale et le nombre de lymphocytes CD4 a permis de définir schématiquement cinq catégories de patients :

  • La première catégorie est en échec virologique sévère : la charge virale s’élève à plus de 50 000 copies d’ARN viral/ml de plasma. Ces résultats suggèrent l’existence de virus résistants aux médicaments. Cette situation est souvent la conséquence d’un traitement préalable insuffisant. Certains auteurs proposent des fenêtres thérapeutiques afin de permettre la disparition des résistances. L’espoir réside d’en le fait qu’en absence de traitement, les virus résistants sont défavorisés par rapport aux virus non résistants... Pour l’instant, les résultats sont décevants. Cette catégorie touche 10 à 15 % des patients.
  • La deuxième catégorie est en échec virologique modéré : ce type d’échec est souvent lié à une mauvaise adhésion des patients au traitement. Ce problème peut être résolu par un conseil approprié, un suivi plus personnalisé ou par des modifications du traitement. Environ 20 % des patients sont dans cette situation.
  • La troisième catégorie représente moins de 5 % des sujets traités : la charge virale reste basse (inférieure à 1 000 copies/ml) mais le taux de lymphocytes CD4 reste trop bas. Il suffit généralement de prolonger le traitement pour observer une remontée des CD4. Dans certains cas, un traitement complémentaire par l’interleukine-2 (IL-2) peut être envisagé.
  • La quatrième catégorie représente environ 20 % des patients (mais elle est en constante augmentation) : malgré le succès virologique et immunologique, la poursuite du traitement est compromise par l’apparition d’effets secondaires. Les plus fréquemment rencontrés sont les anomalies du métabolisme lipidique, associées à des lipodystrophies et/ou à des accidents cardiovasculaires thrombotiques. Les mécanismes impliqués restent encore incertains. On a cru au début que ces effets étaient liés à l’utilisation des inhibiteurs de la protéase virale. Il semble aujourd’hui, qu’ils puissent se voir également avec certains inhibiteurs de la transcriptase inverse. Il est même tout à fait possible que ces effets soient en fait la conséquence de l’infection elle-même, étant donné les conséquences connues (mais incomprises) de l’infection par le VIH sur les équilibres métaboliques. Pour ces patients, des mesures nutritionnelles et des modifications de traitement sont proposées.
  • Pour 45 % des patients enfin, il est observé un succès thérapeutique stable, au point de vue virologique et immunologique. Les mesures et les modélisations mathématiques les plus récentes indiquent cependant que les traitements actuels, même prolongés, n’ont qu’une infime probabilité d’aboutir à une élimination totale de l’infection virale.

Plus fort et plus tôt ! ! !

Le Pr. Perrin (Genève, Suisse) se place parmi les partisans d’un traitement systématique, dès l’infection diagnostiquée. « Le premier traitement est la meilleure chance du patient ». Son idée est de limiter le plus possible la diversité génétique du virus, grâce notamment aux nouvelles formes galéniques qui permettent une amélioration de la tolérance à long terme.

Le choix thérapeutique en première intention s’est récemment élargi. Les traitements comprenant deux inhibiteurs nucléosidiques et un non nucléosidique semblent donner (à deux ans) des résultats sur la virémie équivalents à ceux de l’association de deux inhibiteurs nucléosidiques et d’une antiprotéase. Une association de trois inhibiteurs nucléosidiques (dont l’abacavir) est elle aussi à l’étude.

Selon une étude préliminaire, une association comprenant une antiprotéase (agissant sur deux cibles à la fois) contrôlerait mieux la réplication virale dans les tissus lymphatiques qu’une association ne comptant pas des inhibiteurs de la transcriptase inverse (Ruiz, AIDS, 1999). Les tissus lymphatiques font partie des organes qui jouent le rôle de réservoir de virus et de « sanctuaires » où la réplication peut se poursuivre, plus ou moins à l’abri des antiviraux. Une antiprotéase serait donc nécessaire pour donner toutes ses chances au premier traitement et au patient.

Plusieurs organes « sanctuaires » peuvent abriter « la partie immergée de l’iceberg virologique » (Dr Alain La Feuillade, Toulon, France).

  • - Les organes lymphoïdes (c’est souvent à ce niveau qu’apparaissent en premier les mutants résistants, avant de passer dans le sang).
  • - Le tractus génital : le sperme et les sécrétions vaginales peuvent contenir des souches virales différentes de celles du plasma.
  • - Enfin, on sait que le VIH infecte précocement le système nerveux central et notamment les cellules gliales, malgré la barrière hématoméningée. C’est pourquoi on parle de « compartimentalisation de l’infection ».

Pour tenter de contrôler l’infection par le VIH, il est capitale de frapper ces sanctuaires. Cet impératif peut conduire à orienter le choix thérapeutique.

Malheureusement, divers travaux ont montré (voir encadré page précédente) que malgré des traitements bien adaptés, le virus n’est pas forcément éradiqué, et que sa réplication peut reprendre en cas d’interruption totale ou partielle du traitement. On constate alors un rebond de la virémie, qui peut provoquer l’apparition d’une résistance du virus.

Pas de « baisse de régime » !

Le niveau minimal de la virémie est un important facteur prédictif de la durée de l’inhibition de la réplication virale. Si la virémie minimale obtenue atteint moins de 20 copies d’ARN/ml, on ne compte que 5 % de rebonds à deux ans. Au contraire, si la virémie minimale est supérieure à 400 copies/ml, la probabilité de rebond à deux ans atteint 85 %.

La perte de l’inhibition de la réplication virale s’explique essentiellement par un taux plasmatique insuffisant d’un ou plusieurs des médicaments antiviraux utilisés. Ce faible taux peut être dû à une observance partielle du traitement (souvent liée à une intolérance au médicament), ou simplement au fait que le malade métabolise anormalement le produit (il y a peu d’études sur les variations interindividuelles du taux sanguin des antiviraux).

La baisse du taux d’un médicament permet la reprise de la réplication et des mutations du VIH. Celle- ci se traduit mécaniquement au bout d’un certain temps par l’apparition de résistances. Il faut donc éviter toute « baisse de régime » du traitement, les tentatives d’arrêt des médicaments de la trithérapie l’ont bien montré. Les mesures des concentrations plasmatiques des antirétrovirus, et notamment des antiprotéases, peuvent aujourd’hui compléter les explorations cliniques, la numération des lymphocytes CD4 et la mesure de la charge virale. Elles permettent de diagnostiquer avec précision certaines intolérances, d’expliquer les échecs, de comprendre des difficultés d’observance liées à ces intolérances et d’optimiser le traitement.

Devant une intolérance à une antiprotéase, le patient risque d’arrêter de lui-même son traitement, ou le médecin peut décider de réduire en aveugle la posologie (risque de sous-dosage) ou de changer de médicament (peut être pour un produit moins efficace). Or, affirme le Dr Gilles Peytavin (hôpital Cochin, Paris, France), la mesure du taux plasmatique du médicament peut éviter des erreurs dangereuses.

... Plus fort ou plus tard ?

Quoi qu’il en soit, l’état d’esprit qui guidait auparavant la thérapeutique antirétrovirale, « frapper tôt et fort », doit être sérieusement remis en question. En effet, la mise en place précoce du traitement était justifié par l’espoir d’une guérison. Cet espoir envolé, du moins avec les molécules actuelles, est-il toujours nécessaire d’entreprendre un traitement précoce chez des patients dont l’évolution est lente, alors qu’il est possible que le traitement soit responsable de graves effets secondaires ?

Par ailleurs, de plus en plus de patients pratiquent spontanément des interruptions de leur traitement. Rappelons que si l’arrêt d’une partie des molécules antivirales présente le grand danger de sélectionner des virus résistants, l’arrêt total du traitement antiviral ne présente pas un tel risque. En général, la charge virale remonte dans ce cas rapidement à ses niveaux initiaux, il semble que ce type de situation thérapeutique ne présente pas de danger. Cependant, plutôt que de recourir à une telle situation (notamment en l’absence de signes d’évolution de l’infection), n’est-il pas plus simple de reporter tout simplement la mise en route du traitement ? Selon la formule du Dr J. Leibowitch (hôpital Raymond-Poincaré, Garches, France) : « L’affirmation plus fort et plus tôt doit faire place à la question plus fort ou plus tard ? »

Malgré la trithérapie, le VIH s’accroche

Deux articles parus simultanément dans un récent numéro du New England Journal of Medicine démontrent, s’il en était besoin, qu’il est difficile, sinon impossible, d’éradiquer véritablement le VIH à l’aide des traitements actuels. Le traitement par l’IL-2 apportera-t-il une solution ? Il peut être nécessaire d’administrer durant de nombreuses années un traitement antirétroviral efficace pour éliminer le réservoir de VIH, constitué par les lymphocytes CD4 infectés de façon latente (Linqi Zhang et al., N. Engl. J. Med. 1999 ; 340 : 1605- 1613) . Plus pessimiste encore, il existe des indices de la persistance d’une transcription virale active chez des sujets sous antirétroviraux chez qui le taux d’ARN du VIH était indétectable depuis 20 mois ou plus (M.R. Furtado et al., N. Engl. J. Med. 1999 ; 340 : 1614-1622). Si la prolongation du traitement ne permet pas la disparition totale de l’ADN rétroviral et de l’ARNm viral dans les monocytes, ces observations suggèrent que l’infection à VIH-1 ne peut être éradiquée avec les traitements actuels. C’est dans Nature Medicine (juin 1999 : 609-11 et 651-5) que l’équipe d’Anthony Fauci propose une solution : l’association d’interleukine- 2 (IL-2) à un traitement antiviral intensif. Lors d’un essai sur 14 patients, il a été remarqué que le nombre de CD4 contenant du VIH capable de se répliquer a diminué, et chez 3 sujets, ils ont complètement disparu ! Ce fait n’implique pas l’éradication de l’infection, mais représente un réel espoir. L’IL-2 agirait en stimulant les fonctions des cellules T saines et/ou en induisant l’expression du VIH par les cellules infectées latentes, provoquant leur destruction par le système immunitaire.

Les pistes pour de nouveaux traitements

Il ressort de ce qui vient d’être dit, qu’il est indispensable d’envisager de nouveaux protocoles. Les pistes les plus prometteuses sont immunologiques. La première repose sur une stimulation par l’interleukine-2 (IL-2), qui permet d’une part d’accélérer la reconstitution du système immunitaire et d’autre part, en stimulant les cellules infectées de façon latente, de faire sortir le virus de sa tanière (« sanctuaires ») pour le soumettre à l’action des antiviraux. L’administration d’IL-2 n’est cependant pas sans inconvénients (syndromes pseudo- grippaux), mais les résultats observés sont encourageants. La seconde piste est celle de l’immunothérapie active : il s’agit de vacciner les patients sous trithérapie à l’aide d’antigènes viraux. En effet, sous trithérapie prolongée, la charge virale est très basse et l’immunité antivirale naturelle tend à diminuer. La stimulation de l’immunité antivirale pourrait aider à l’élimination du virus. Les essais en cours préciseront ce que l’on peut attendre de tels protocoles...

source: cibac mag

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