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Benzodiazépines et Mélatonine

La mélatonine est une hormone de structure indolique sécrétée par la glande pinéale ou épiphyse. En raison de sa synthèse aisée et de sa faible toxicité à court terme, elle a fait l’objet, depuis sa découverte en 1958, de très nombreuses études chez l’Homme, souvent non contrôlées.

Elle est sécrétée pendant la nuit avec un maximum vers trois heures du matin, qui est mis en évidence par dosage sanguin. Les taux plasmatiques de mélatonine atteignent alors 50 à 100 pg/ml chez le sujet jeune, alors qu’ils ne sont pas décelables pendant la journée. Cette variation nycthémérale de très grande amplitude modifie l’activité cérébrale. Des sites spécifiques de liaison de cette hormone sont mis en évidence à ce niveau, en particulier dans l’horloge circadienne (noyaux supra chiasmatiques).

Ce rythme s’amortit avec l’âge et peut même être totalement aboli chez le sujet âgé.

Le rôle fondamental de la glande pinéale est de renseigner le cerveau, par l’intermédiaire de la mélatonine, sur les durées relatives de l’obscurité et de l’éclairement sur une période de 24 heures, mais aussi sur l’année pour les animaux photopériodiques. Ce phénomène est la conséquence de la régulation de la synthèse épiphysaire de mélatonine par l’alternance jour-nuit : la sécrétion de la mélatonine s’ajuste sur la durée de la période d’obscurité (scotophase).

Par ailleurs, la lumière naturelle ou artificielle peut inhiber la synthèse de l’hormone. A. Lewy a montré, chez l’Homme, que l’administration d’un éclairement de 2 500 lux entre deux heures et quatre heures du matin provoque un abaissement du pic nocturne de mélatonine de 70 %. Le phénomène est «dose-dépendant» .

L’administration répétée de lumière selon le même horaire induit un décalage de la sécrétion vers le matin (retard de phase). Le retard de phase de la sécrétion de mélatonine est aussi observé lorsque l’éclairement se situe en début de nuit alors que le phénomène inverse (avance de phase) est observé pour un éclairement matinal. La lumière peut donc inhiber la sécrétion de mélatonine ou la synchroniser.

La mélatonine administrée à différentes heures de la journée modifie la sécrétion endogène de cette hormone selon une courbe de réponse de phase. L’administration le matin ou à midi provoque un retard de la sécrétion (retard de phase)(-), l’administration vespérale induit une avance de phase (+). Le changement de signe (-) (+) se situe vers quinze heures.

Par ailleurs, la mélatonine peut modifier la phase de certains rythmes biologiques (sensation de fatigue) ou leur amplitude (rythme de température, vigilance). La sécrétion physiologique de mélatonine constitue donc un synchroniseur endogène capable de renforcer ou de stabiliser les rythmes.

La lumière et/ou la mélatonine, par leur action sur la sécrétion endogène de cette hormone, peuvent donc contribuer à la re synchronisation de l’organisme et à améliorer la vigilance dans des situations de perturbation des rythmes (sujets soumis à un vol transméridien, à un travail nocturne, aveugles en libre cours, insomniaques présentant un retard de phase).

Des travaux récents ont montré pour cette hormone des propriétés antioxydantes et antiradicaux libres, observées le plus souvent in vitro ou à très forte dose. Ces résultats ont fait basculer cette substance dans le groupe des composés (vitamine E, carotène...) supposés actifs dans les troubles liés aux radicaux libres (cancer, vieillissement, athérosclérose...). Ces données attractives expliquent l’engouement qu’elle suscite aux Etats-Unis où elle est disponible dans les magasins de suppléments nutritionnels, alors que la Food and Drug Administration l’a exclue de sa réglementation. En France, en l’absence de données sur sa toxicité à long terme et d’indications médicales susceptibles d’intéresser les laboratoires pharmaceutiques, elle n’est pas en vente.

Benzodiazépines et Mélatonine

En ce qui concerne les Benzodiazépines (BZD), certaines données indiquent qu’il semble exister des interactions entre celles-ci et la mélatonine. Cette hormone semble pouvoir réduire la dépendance et la tolérance engendrées par la prise chronique de ces molécules. Certaines observations vont dans ce sens.

Des sites de liaison aux BZD ont été identifiés dans la glande pinéale responsable de la sécrétion de la mélatonine.

Les BZD peuvent, même chez l’Homme, potentialiser l’effet inhibiteur du GABA sur la synthèse et la sécrétion de mélatonine. Celle-ci induit des changements dans la fonction des récepteurs au GABA et au BZD.

L’ablation de la glande pinéale supprime la variation diurne de la liaison des BZD au niveau du cortex cérébral chez le Rat. Par ailleurs, l’administration chronique de mélatonine restaure la capacité de fixation.

De ce fait, on peut penser que la tolérance et la dépendance au BZD puissent être associées à un perturbation dans le rythme normal de la sécrétion de mélatonine. Ainsi, l’administration de cette hormone pourrait être efficace pour réduire ces phénomènes.

A propos d’un cas

Nous rapportons ici l’étude récente d’un cas observé en Israël.

Il s’agit d’une femme de 43 ans, souffrant depuis 11 ans d’insomnie et de maux de tête fréquents. Pendant des années, elle a été traitée par des BZD, des antidépresseurs et des neuroleptiques, de même que par des techniques de biofeedback et de relaxation et ce, sans succès. La dernière année, elle consommait chaque soir de 4 à 8 mg de lorazepam.

Un monitoring du sommeil révéla un sommeil fragmenté et peu réparateur.

Le recueil des urines toutes les 3 heures pendant 24 heures indiqua que les taux du principal métabolite de la mélatonine, marqueur de la sécrétion diurne plasmatique de celle-ci, étaient très faibles, plus faibles que dans la population générale et ne présentaient pas un rythme d’élimination circadien typique. Une administration orale de 1 mg de mélatonine fut instaurée dans le but de corriger le déficit et la distorsion du rythme de sécrétion de cette hormone. Les comprimés étaient administrés le soir à 20 heures 30.

Il était demandé à cette patiente de réduire progressivement le nombre de prises de BZD consommé chaque soir.

De manière tout à fait surprenante, en deux jours, la patiente arrêta toute prise de BZD et signala une amélioration remarquable de son sommeil.

De même, ses maux de tête diminuèrent progressivement. Elle continua ce traitement pendant quatre semaines pendant lesquelles elle ne signala aucun problème de sommeil.

Durant la dernière semaine de traitement, un monitoring du sommeil fut de nouveau réalisé et confirma l’amélioration de la qualité du sommeil.

La comparaison des monitoring pré et post-traitement révéla une plus grande facilité d’endormissement, une réduction globale du temps de sommeil, de plus longues périodes de sommeil non fractionnées et une diminution significative du nombre d’éveils.

Une semaine après l’arrêt du traitement par la mélatonine, les urines furent de nouveau recueillies pendant 24 heures. Bien que les résultats n’indiquèrent qu’une faible remontée du métabolite de la mélatonine, le pic nocturne de ce métabolite à 3 heures du matin était redevenu normal.

Du fait que la patiente se plaignait de nouveau de mal dormir après arrêt de la mélatonine, la reprise de cette dernière normalisa la situation. Après 5 mois de traitement continu, le sommeil était toujours de bonne qualité et elle ne souffrait plus que très peu de maux de tête.

Discussion

Le mécanisme du développement de la pharmacodépendance aux BZD est mal connu. On sait cependant que celle-ci est associée à une désensibilisation (« down regulation ») et à une réduction du fonctionnement du récepteur GABA-A.

Une étude réalisée chez le Rat consistant en un traitement quotidien de 3 semaines par du diazépam administré en intrapéritonéale a montré que les sites de liaison à la mélatonine au niveau de la « pons medulla » avaient disparu.

Plus intéressant était le fait d’observer que de la mélatonine exogène était à même d’augmenter la liaison des BZD dans cette région cérébrale et annulait la suppression des sites de liaison à la mélatonine provoquée par le diazépam.

Il est possible que le problème initial de cette patiente ait été le faible taux de sécrétion endogène de mélatonine, ce pour une raison inconnue, avec comme conséquence le développement d’une insomnie.

Si tel est le cas, tous les médicaments utilisés par cette patiente ne pouvaient qu’ échouer à améliorer son sommeil. De plus, la consommation prolongée de BZD a pu diminuer le taux global de mélatonine et, de manière encore plus significative, supprimer la sécrétion circadienne de l’hormone.

Le bénéfice du traitement par cette dernière est à mettre sur le compte, tout d’abord, de la réorganisation de la sécrétion circadienne de mélatonine et, secondairement, d’une augmentation du taux de celle-ci.

Récemment, ce type de traitement substitutif s’est montré efficace pour améliorer le sommeil des sujets âgés manquant de mélatonine.

Si l’effet d’une administration prolongée de BZD sur les récepteurs à la mélatonine du cerveau humain reste encore inconnu, on peut suggérer que l’administration de celle-ci puisse agir dans le sens d’une augmentation des récepteurs aux BZD et à la mélatonine ellemême et, de ce fait, renforcer les mécanismes induisant le sommeil.

Bien que cette étude n’ait pas été réalisée en double aveugle, le fait que l’on ait observé un changement dans les taux et l’évolution de l’élimination urinaire du métabolite de la mélatonine, réduit la possibilité que ce changement soit du à un effet placebo.

Bien que ce résultat soit certes préliminaire et nécessite de nouvelles investigations, cela peut indiquer une piste pour améliorer le sommeil des sujets qui ne répondent plus ou peu à un traitement hypnotique par les BZD et dont la qualité de vie est perturbée par l’insomnie.

De plus, l’apport de mélatonine exogène pourrait, peut-être, être un traitement pour un sousgroupe de sujets insomniaques ayant une déficience de sécrétion de mélatonine et un moyen de permettre un sevrage rapide et asymptomatique chez les sujets sous BZD.

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