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La Super Aspirine

Marque déposée depuis le 1er février 1899, l’aspirine a fêté ses 100 ans. Les chercheurs songent à lui faire un lifting, qui accroîtrait son efficacité tout en lui ôtant ses effets secondaires. Des vertus que revendiquent déjà deux molécules prêtes à révolutionner le marché des anti-inflammatoires dès l’an 2000.

Rares sont les personnes qui, un jour ou l’autre, n’ont pas eu recours à l’aspirine. Pour la société allemande Bayer, qui a déposé la marque Aspirin le 1er février 1899, la synthèse industrielle de cette poudre amère et peu soluble dans l’eau a été une manne, qui ne cesse de croître, dépassant le milliard de marks en 1998 (3,4 milliards de francs). Bayer n’avait fait que découvrir les vertus thérapeutiques d’une molécule déjà inventée par les chimistes, l’acide acétylsalicylique. Elle différait par un groupement chimique (acétyle) de l’acide salicylique, synthétisé industriellement depuis 1874, qui copiait la substance active de plantes médicinales réputées depuis l’Antiquité, tels le saule (Salix) et la reine-des-prés (Spiraea ulmaria).

Célèbre pour ses propriétés antiseptiques et antalgiques, l’acide salicylique l’était aussi pour sa saveur désagréable et pour les terribles brûlures d’estomac qu’il infligeait. L’aspirine restreignit cette agressivité, mais ne la supprima pas : elle irrite la muqueuse gastrique. C’est d’ailleurs pour éviter tout contact prolongé entre l’acide acétylsalicylique et la muqueuse gastrique que les laboratoires ont développé diverses présentations de l’aspirine.

Sont ainsi apparus des comprimés tamponnés de faible acidité (pH 8), des comprimés enrobés résistant aux sucs gastriques, absorbés après leur passage dans l’estomac, des poudres solubles et des comprimés effervescents à action très rapide, des cristaux « micro-encapsulés » dans des gélules pour une libération prolongée, etc. Aujourd’hui, l’aspirine et ses sels entrent dans une quarantaine de préparations pharmaceutiques.

Ses indications sont très larges. Elle est efficace contre la douleur, contre la fièvre et contre une réaction locale, l’inflammation, caractérisée par quatre symptômes : rougeur, chaleur, œdème et douleur. On a confirmé ses vertus après un infarctus ou un accident cérébro-vasculaire. On lui prête aujourd’hui un effet préventif contre le cancer du côlon et la maladie d’Alzheimer.

Médicament « miracle », donc, mais pas anodin. Une consommation prolongée ou une surdose entraînent des maux de ventre, des nausées, des vomissements, des hémorragies plus ou moins occultes du tube digestif et, plus généralement, un allongement du temps de saignement (indésirable lors des règles menstruelles ou lors d’une opération chirurgicale) et une altération de la fonction rénale. L’aspirine est déconseillée à la fin de la grossesse, qu’elle peut prolonger, avec des effets sur le fœtus. Certaines personnes sensibles peuvent ressentir des bourdonnements d’oreille, avoir des œdèmes, des bronchospasmes. Enfin, des cas rarissimes, mais parfois mortels d’une encéphalopathie progressive accompagnée de troubles hépatiques et nerveux (syndrome de Reye) ont été reliés à la prise d’aspirine après une grippe chez les enfants.

Les inconvénients de la famille

La plupart de ces inconvénients, l’aspirine les partage avec la famille d’anti-inflammatoires non dérivés de la cortisone. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Tous s’attaquent à une seule et même cible, une enzyme à moitié insérée dans les membranes cellulaires, la cyclo-oxygénase (COX). Ils l’empêchent d’entamer la synthèse de messagers cellulaires très importants, à l’action puissante et rapide, les prostanoïdes (prostaglandines, prostacycline et thromboxanes).

Les prostanoïdes sont des molécules lipidiques dont la nature dépend de la cellule où s’effectue la cascade de réactions qui les engendre. Par exemple, dans les plaquettes, c’est le thromboxane A2 qui est produit. Il resserre les vaisseaux et y stimule l’agrégation plaquettaire, préalable à toute coagulation du sang. Dans les reins, l’estomac et les vaisseaux sanguins, naît plutôt la prostacycline (PGI2). Elle protège l’intégrité de la muqueuse gastrique, préserve la fonction rénale, est vasodilatatrice et s’oppose à l’agrégation plaquettaire. Dans le follicule pileux, c’est la PGE2, qui contribue à la bonne pousse du poil ou du cheveu, etc. « Véritables hormones locales, les prostanoïdes sont comme de fins boutons de réglage », dit Daniel Picot, de l’Institut de biologie physico-chimique (CNRS, Paris).

Il y a huit ans, on découvrit que la cible de l’aspirine, la cyclo-oxygénase, existait sous deux formes. Et, en 1993, Daniel Picot trouva la structure tridimensionnelle de la forme courante, nommée COX1. Cette forme permanente, dite « constitutionnelle », maintient l’intégrité de la cellule. Quant à la seconde, la COX2, on ne la trouve quasiment jamais dans les cellules saines, mais elle apparaît massivement en cas de choc, d’usure articulaire, d’infection. Elle abonde subitement dans les tissus lésés, voire les tumeurs cancéreuses. Sous sa férule, « les boutons de réglage » se multiplient et augmentent le volume de la douleur et d’autres caractéristiques de l’inflammation.

COX1, la « bonne », et COX2, la « mauvaise », sont presque identiques. Ce sont des isoenzymes. Cependant, quelques différences structurales spatiales telle la présence d’une cavité plus ouverte, une flexibilité plus grande, etc., ont fait naître l’espoir que les AINS du futur pourraient choisir leur cible et s’attaquer spécifiquement à la COX2.

Searle (Monsanto), Merck, Ciba (Novartis Pharma), Upsa (Bristol-Myers-Squibb), Syntex (Roche) et d’autres laboratoires se sont lancés dans une course effrénée pour trouver ces molécules sélectives. Deux laboratoires américains Searle (Celebrex) et Merck (Vioxx), pourraient chacun commercialiser un tel AINS de seconde génération avant la fin de l’année.

Et, dans les limbes de la recherche, se profile déjà un AINS de troisième génération, une véritable super-aspirine, capable de désarmer sélectivement et définitivement toute COX2.

Jusqu’à présent, tous les AINS commercialisés appartiennent à la première génération. Ils inhibent aussi bien COX2 (synthèse des prostaglandines dans les foyers inflammatoires), que COX1 (production de prostacycline protectrice et de thromboxane A2 coagulant). L’aspirine est même un mauvais AINS, puisqu’elle diffuse vers la COX1 dix à cent fois plus vites que vers la COX2. D’où les doses élevées (jusqu’à 3 g par jour) nécessaires à l’obtention d’un effet anti-inflammatoire (impliquant la COX2), alors que des doses faibles suffisent à enrayer la douleur ou la fièvre (via la COX1).

L’affinité supérieure de l’aspirine pour COX1 explique en revanche son efficacité dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. Une absorption quotidienne d’aspirine à faible dose diminuerait de 25 % le risque de récidives d’ infarctus. Dans les pla- quettes sanguines, il n’y a que de la COX1. Du coup, « une faible dose, de l’ordre de 40 mg d’aspirine, suffit à réduire de 95 % la formation par les plaquettes de throm-boxane générateur de caillots », souligne le Pr. Bernard Bannwarth, professeur de théra-peutique au centre hospitalier universitaire de Bordeaux. D’où également l’effet hémorragique de l’aspirine.

De plus, cet effet dure longtemps, car l’aspirine (et c’est la seule parmi les AINS) bloque définitivement la cyclo- oxygénase en lui greffant son groupement acétylé. Or, comme les plaquettes sont des cellules anucléées, elles ne peuvent régénérer de nouvelles enzymes. Il faut donc attendre une nouvelle synthèse de plaquettes pour que le thromboxane, et son effet épaississant et coagulant, réapparaissent. Se greffe également à cet effet, l’effet fluidifiant de l’aspirine qui est accru par le fait que les cellules de la paroi du vaisseau sanguin (dotées de noyaux), régénèrent en deux jours suffisamment de COX1. Il s’ensuit un nouvel apport bénéfique de prostacyclines, qui dilate les vaisseaux et s’oppose à l’agrégation des plaquettes. Résultat : la première motivation d’achat de l’aspirine est aujourd’hui son effet cardio-vasculaire. Certains chercheurs suggèrent que 25 à 50 % de la population courent moins de risque d’infarctus si elle prenait quotidiennement de l’aspirine. Il est cependant important de préciser que l’effet préventif de l’aspirine sur l’infarctus n’est pas encore scientifiquement prouvé...

Infarctus ou ulcère, au choix

Si l’on suppute que l’aspirine à faible dose chez les patients qui ont eu une alerte cardio- vasculaire pourrait épargner 5 000 à 10 000 vies par an aux Etats- Unis, son absorption et celle de tout autre AINS, dont beaucoup sont délivrés sans ordonnance, pourraient causer autant de morts par ulcères gastro-intestinaux et en envoyer dix fois plus à l’hôpital. Car ces médicaments , consommés chaque jour par 30 millions de personnes à travers le monde, augmentent de monde, augmentent de trois à cinq fois le risque d’ulcères.. Le meloxicam et le nimesulide qui composent les derniers-nés des AINS, fraîchement commercialisés, ne font pas exception à la règle. Ceux-là aussi inhibent la synthèse des prostanoïdes protectrices engendrées par la COX1, même s’ils se targuent d’avoir deux fois plus d’affinité moléculaire pour la COX2.

Le risque de saignements du tube digestif avec le nimesulide est l’un des plus élevés. Il est en moyenne 4,4 fois plus important que si l’on ne prend pas de médicaments du tout (Archives of Internal medicine, 12 janvier 1998).

Les molécules actives des anti-inflammatoires non stéroïdiens de seconde génération auront, elles, une affinité avec la COX2 deux cents fois supérieure à l’affinité pour la COX1. Les premiers prototypes, celecoxib (Searle - Monsanto) et vioxx (Merck), sont déjà en phase clinique III. Ils pourraient briguer l’autorisation de mise sur le marché avant la fin de l’année. Bloquant la COX2 mais épargnant la COX1, ils seront, dans l’idéal, prescrits sans risque d’ulcère à des patients souffrant d’inflammations chroniques telles la polyarthrite rhumatoïde, ou lors des poussées d’inflammation dues à l’arthrose, une usure des cartilages articulaires.

Ces futurs AINS vont d’autant mieux stimuler le marché pharma- ceutique (en France, le marché des AINS représente 2,1 milliards de francs) que deux nouvelles indications se profilent : la prévention du cancer du côlon et celle de la maladie d’Alzheimer. Des études épidémiologiques ont d’ores et déjà établi que la prise régulière d’aspirine, de l’ordre de 300 mg par jour, faisait baisser le risque de mortalité par cancer du côlon de l’ordre de 45 % (mais de 15 à 20 % de ces personnes ont des ulcères gastro-duodénaux). Expérimentalement, on a montré chez la souris que plus il y a de COX2, plus il y a de tumeurs bénignes (polypes), préludes possible à une cancérisation.

En inhibant la COX2, les AINS supprimeraient la genèse de prostaglandines qui favorise la croissance et la multiplication des cellules cancéreuses. Ils rétabliraient en quelque sorte la mort cellulaire programmée (apoptose) que ces cellules immortelles ont perdue. Ils diminueraient aussi la vascularisation propice aux tumeurs.

Pour la maladie d’Alzheimer, les arguments sont moins étayés, mais, en dimi- nuant l’activité de la COX2 dans les cellules ner- veuses, les AINS lutteraient contre la formation dans le cerveau d’amas protéiques (plaques amyloïdes), contre la production de radicaux libres mutagènes et même, paradoxalement (par rapport à la cellule cancéreuse), contre l’apoptose des neurones.

Cependant, pour Lawrence Marnett, du laboratoire de recherche sur le cancer de l’université Vanderbilt, Nashville, Tennessee, les prochains AINS ont encore un défaut : ils ne se lient à la COX2 que de façon transitoire. D’où les recherches sur « une super-aspirine » qui serait non seulement cent fois plus active sur la COX2 que sur la COX1, mais, de plus, désarmerait à jamais l’enzyme (à l’instar de l’aspirine). Sur la centaine de variations moléculaires construites dans le laboratoire de Nashville, la molécule APHS (acétoxy-phényl- hept-2-ynilsulfide) se montre prometteuse in vitro et in vivo chez le rat (Sciences, 22 mai 1998).

De la molécule au médicament, il y a un long parcours que ne réussit pas un candidat sur cent. Le médi- cament, une fois lancé et diffusé à grande échelle, peut réserver de mau- vaise surprise, comme cet AINS commercialisé à la fin des années 80 à grand renfort de publicité pour sa bonne tolérance digestive, le bénoxaprofène. Il fut cependant rapidement retiré du marché après avoir provoqué chez certains patients des hépatites fulgurantes mortelles.

L’inflammation et l’effet sur la digestion ne sont pas seulement liés à la voie des prostanoïdes. Dès lors, les schémas directeurs de ces futurs AINS ne sont-ils pas trop simplistes ? La COX2 s’exprime un peu dans le cerveau et dans les follicules ovariens. Son rôle n’y est pas encore bien défini, mais on ne peut écarter l’hypothèse qu’elle puisse avoir des effets physiologiques bénéfiques, tout au moins à ces endroits-là. Sera-t-il opportun de la réduire au silence ?


Mieux que le Viagra !

Six mois après sa mise sur le marché, l’anti-inflammatoire Celebrex de G.D. Searle, une division de Monsanto s’est retrouvé sur 6 millions d’ordonnance et a déjà capté le cinquième du marché américain des antalgiques pour arthritiques. C’est le plus gros lancement de l’histoire pour un nouveau médicament. Un produit similaire, le Vioxx de Merck, vient de démarrer, lui aussi, sur les chapeaux de roue. Et les analystes les plus optimistes prédisent un chiffre d’affaires annuel taquinant les 2 milliards de dollars pour Celebrex et 5 milliards de dollars environ pour cette nouvelle famille de médicaments.

Ces nouveaux inhibiteurs spécifiques, ces « super-aspirines », constituent aujourd’hui la voie royale d’amélioration des anti- inflammatoires, du moins parmi les inhibiteurs de prostaglandines. Leur effet antalgique est similaire, mais leurs effets secondaires sont nettement plus faibles, même à haute dose, que ceux des produits précédents. Et de gros marchés sont encore en attente, puisque les produits ne sont pas encore disponibles dans l’ensemble de l’Union européenne. Le seul réel frein à leur développement est leur prix, deux à trois fois plus élevé pour un traitement régulier. Si le Viagra a été détrôné, son fabriquant, Pfizer, s’en remet sans trop de mal. A l’exception du Japon, Pfizer partage en effet la commercialisation de Celebrex avec Searle dans le monde...

source: cibac mag

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